諾欣妥 沙庫巴曲纈沙坦鈉片
諾欣妥 沙庫巴曲纈沙坦鈉片

產品說明

通用名稱 :     沙庫巴曲纈沙坦鈉片
漢語拼音 :     Shakubaqu Xieshatan Na Pian
英文名稱 :     Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
商品名稱 :     諾欣妥
成份 :     本品活性成份:沙庫巴曲纈沙坦鈉
性狀 :     本品為紫白色橢圓形薄膜衣片,一面凹刻有“LZ”字樣,另一面凹刻有“NVR”字樣(50mg規格)。
適應癥 :     用于射血分數降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ級,LVEF≤40%)成人患者,降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB),與其他心力衰竭治療藥物(例如:β受體阻斷劑、利尿劑和鹽皮質激素拮抗劑)合用
用法用量 :     本品可以與食物同服,或空腹服用(參見【藥代動力學】)。
由于與ACE抑制劑合用時存在血管性水腫的潛在風險,禁止本品與ACEI合用。如果從ACEI轉換成本品,必須在停止ACE抑制劑治療至少36小時之后才能開始應用本品(參見【禁忌】)。
推薦本品起始劑量為每次100mg,每天兩次。在目前未服用ACEI或血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的患者或服用低劑量上述藥物的患者中,用藥經驗有限,推薦本品的起始劑量為50mg,每天兩次。根據患者耐受情況,本品劑量應該每2至4周倍增一次,直至達到每次200mg每天兩次的目標維持劑量。
血鉀水平>5.4mmol/l的患者不可開始給予本品治療。SBP<100mmHg的患者,開始給予本品治療時需慎重,注意監測血壓變化。對于100mmHg≤SBP至110 mmHg的患者,應考慮起始劑量為50mg,每天兩次。
如果患者出現不耐受本品的情況(收縮壓≤95 mmHg、癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能損害),建議調整合并用藥,暫時降低本品劑量或停用本品(參見【注意事項】)。
(詳見說明書)
不良反應 :     本品可導致以下具有臨床意義的不良反應:血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥,詳見注意事項。
臨床試驗經驗:
由于臨床試驗是在不同條件下開展的,一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗中觀察到的不良反應發生率進行直接比較,并且在臨床試驗中觀察到的這種藥物的不良反應發生率可能無法反映實際應用中觀察到的發生率。
試驗PARADIGM-HF中,在進入比較沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥)和依那普利的隨機雙盲階段之前,要求受試者完成分別為期15天和29天(中位值)序貫的依那普利導入期和諾欣妥導入期。依那普利導入期有1102名患者(10.5%)終止研究,5.6%是由于不良事件,常見的是腎功能損害(1.7%)、高鉀血癥(1.7%)和低血壓(1.4%)。諾欣妥導入期,另外10.4%的患者終止治療,5.9%是由于不良事件,常見的是腎功能損害(1.8%)、低血壓(1.7%)和高鉀血癥(1.3%)。由于這一導入期設計,下面描述的不良反應發生率低于預期的實際應用中的發生率。
雙盲階段評價了4203名諾欣妥治療患者、4229名依那普利治療患者的安全性。PARADIGM-HF研究中,隨機至諾欣妥組的患者接受長達4.3年的治療,中位暴露持續時間為24個月;3271名患者接受了一年以上的治療。450名(10.7%)諾欣妥治療患者、516名(12.2%)依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。
雙盲階段≥5%諾欣妥治療患者發生的不良反應如表1所示。

試驗PARADIGM-HF中,依那普利導入期和諾欣妥導入期的血管性水腫發生率均為0.1%。雙盲階段,諾欣妥治療患者血管性水腫發生率高于依那普利治療患者(分別為0.5%和0.2%)。諾欣妥治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發生率分別為2.4%和0.5%(參見[注意事項])。
在PARADIGM-HF研究的雙盲階段,依那普利組、諾欣妥組的Orthostasis發生率分別為1.1%、2.1%。與依那普利治療患者相比(1.3%),1.9%的諾欣妥治療患者報告了跌倒。
實驗室異常:
(1)血紅蛋白和紅細胞壓積
在PARADIGM-HF研究的雙盲階段,諾欣妥組和依那普利組均有大約5%的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細胞壓積降低>20%。
(2)血清肌酐
依那普利導入期1.4%的患者、諾欣妥導入期2.2%的患者觀察到血清肌酐升高>50%。雙盲治療階段,諾欣妥組和依那普利組均有大約16%的患者血清肌酐升高>50%。
(3)血清鉀
依那普利和諾欣妥導入期,均觀察到大約4%患者的鉀濃度>5.5mEq/L。雙盲治療階段,諾欣妥組和依那普利組均有大約16%的患者鉀濃度>5.5mEq/L。
禁忌 :     禁用于對本品活性成份(沙庫巴曲、纈沙坦)或任何輔料過敏者。
禁止與ACEI合用(參見[注意事項]、[用法用量]和[藥物相互作用])。必須在停止ACEI治療36小時之后才能服用本品。
禁用于存在ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者。
禁用于遺傳性或特發性血管性水腫患者。
在2型糖尿病患者中,禁止本品與阿利吉侖合用(參見[注意事項]和[藥物相互作用])。
禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。
禁用于中期和晚期妊娠患者(參見[孕婦及哺乳期婦女用藥])。
注意事項 :     1、警告:胚胎毒性
懷孕婦女應用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期應用作用于腎素-血管緊張素系統的藥物,可降低胎兒腎臟功能并增加胎兒和新生兒發病率和死亡率。發現懷孕時要考慮替代藥物治療并停用本品。但是,如果沒有合適的替代治療(替代影響腎素-血管緊張素系統的藥物),并且認為本品可挽救母親生命,則告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。
2、血管性水腫:
諾欣妥可能導致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段,0.5%的諾欣妥治療患者和0.2%的依那普利治療患者發生了血管性水腫(參見[不良反應])。如果發生血管性水腫,立即停用諾欣妥,給予適當的治療并監測呼吸道受累情況。禁止再次應用諾欣妥。對于已確認的局限于面部和唇部的血管性水腫病例,一般無需治療便可緩解,雖然應用抗組胺藥有助于緩解癥狀。
伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉,可能會導致氣道阻塞,要給予適當的治療,例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000(0.3mL-0.5mL)以及采取必要措施以確?;颊邭獾劳〞?。
應用諾欣妥時黑人中血管性水腫發生率高于非黑人患者。
有血管性水腫既往史的患者應用諾欣妥時血管性水腫風險可能增加(參見[不良反應])。已知有與ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者不應該使用諾欣妥(參見[禁忌])。
3、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的雙重阻滯:
因有發生血管性水腫的風險,諾欣妥不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時之后才能開始應用諾欣妥。如果停止諾欣妥治療,必須在諾欣妥末次給藥36小時之后才能開始應用ACEI(參見[禁忌]、[用法用量]和[藥物相互作用])。
諾欣妥與直接腎素抑制劑(如阿利吉侖)合用需警慎(參見[禁忌]和[藥物相互作用])。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥與阿利吉侖合用(參見[禁忌])。
因具有拮抗血管緊張素II受體的活性,諾欣妥不應與ARB合用(參見[用法用量]和[藥物相互作用])。
4、低血壓:
諾欣妥可降低血壓并可能造成癥狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統被激活的患者(例如血容量不足或電解質不足的患者,如正接受高劑量利尿劑治療患者)風險更大。研究PARADIGM-HF雙盲階段,18%的諾欣妥治療患者和12%的依那普利治療患者報告了低血壓不良事件(參見[不良反應]),兩個治療組大約1.5%的患者報告了低血壓嚴重不良事件。在給予諾欣妥之前應糾正血容量不足或電解質不足的狀況,或是以較低劑量開始給藥。如果發生低血壓,應考慮調整利尿劑、合用的降壓藥的劑量,并治療導致低血壓的其他病因(如血容量不足)。如果在采取了這些措施之后低血壓仍持續存在,則降低諾欣妥劑量或暫時停用。通常不需要停止治療。
5、腎功能損害:
由于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS),預期易感個體應用諾欣妥治療可能出現腎功能減退。在PARADIGM-HF研究雙盲階段,諾欣妥組和依那普利組均有5%的患者報告了腎功能衰竭不良事件(參見[不良反應])。在腎功能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中(例如,嚴重充血性心力衰竭患者),應用ACEI和ARB治療可伴發少尿、進行性氮質血癥、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現具有臨床意義的腎功能減退,則密切監測血清肌酐并降低諾欣妥劑量或暫停給藥(參見[用法用量]—特殊人群和[藥代動力學])。
與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的其他藥物一樣,在雙側或單側腎動脈狹窄患者中,諾欣妥可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動脈狹窄患者需慎用諾欣妥并建議進行腎功能監測。
6、高鉀血癥:
通過作用于RAAS,應用諾欣妥治療時可能發生高鉀血癥。在PARADIGM-HF研究雙盲階段,12%的諾欣妥治療患者和14%的依那普利治療患者報告了高鉀血癥不良事件(參見[不良反應])。要定期監測血清鉀水平并進行適當治療,尤其是對存在高鉀血癥風險因素的患者(如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食),可能需要降低諾欣妥劑量或暫停給藥(參見[用法用量])。
NYHA功能分級IV級患者:
由于在NYHA功能分級Ⅳ級的患者中的臨床經驗有限,此類患者開始諾欣妥治療時應慎重。
B型利鈉肽(BNP):
B型利鈉肽(BNP)是腦啡肽酶的底物。對于接受諾欣妥治療的患者而言,B型利鈉肽(BNP)并不是心力衰竭的合適的生物標志物。
7、肝功能損害患者:
在中度肝功能損害(Child-PughB級)或AST/ALT值高于正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經驗有限。在這些患者中,暴露量可能增高,且未確立安全性特征。因此建議此類患者慎用諾欣妥。諾欣妥禁用于重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者(Child-PughC級)
藥物相互作用 :     1、禁忌合用:
ACEI:諾欣妥禁忌合用ACEI,因為在抑制腦啡肽酶(NEP)的同時應用ACEI可能會增加發生血管性水腫的風險。必須在應用后一劑ACEI36小時之后才能開始應用諾欣妥。必須在應用后一劑諾欣妥36小時之后才能開始應用ACEI(參見[禁忌]和[用法用量])。
阿利吉侖:在2型糖尿病患者中,諾欣妥禁忌合用阿利吉侖(參見[禁忌])。腎功能損害(eGFR<60mL/min/1.73m2)患者應用本品時避免合用阿利吉侖。
2、不推薦合用:
由于本品含有血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦,應避免合用ARB。(參見[注意事項])。
3、需謹慎的合并用藥:
他汀類藥物:體外數據顯示沙庫巴曲具有抑制OATP1B1和OATP1B3轉運蛋白的作用,因此諾欣妥可能會增加OATP1B1和OATP1B3底物(例如他汀類藥物)全身暴露量。合用諾欣妥時可使阿托伐他汀及其代謝產物峰濃度增加至2倍,AUC增加至1.3倍。因此,諾欣妥合用他汀類藥物時應謹慎。
西地那非:與諾欣妥單獨給藥相比,高血壓患者在諾欣妥達到穩態時加用西地那非單次給藥可產生更明顯的血壓降低。因此,應用諾欣妥患者在開始應用西地那非或其他5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時應謹慎。
4、合用有可預見的相互作用:
鉀:在合用保鉀利尿劑(例如,氨苯喋啶、阿米洛利)、鹽皮質激素受體拮抗劑(例如,螺內酯、依普利酮)、鉀補充劑或含鉀的鹽替代品時,可能會導致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥合用這些藥物,建議監測血清鉀(參見[注意事項])。
非甾體類抗炎藥(NSAID,包括選擇性環氧化酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)):在老年患者、血容量不足患者(包括應用利尿劑治療的患者)或腎功能損害患者中,諾欣妥合用NSAID時可能使腎功能損害加重的風險增加,可能導致腎功能惡化,包括可能出現急性腎功能衰竭。因此,建議合用諾欣妥和NSAID的患者在開始治療或調整治療時進行腎功能監測。這些效應通常是可逆的。應定期監測腎功能。
鋰劑:尚未研究諾欣妥與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用ACEI或ARB期間已經有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報告。如果合并使用利尿劑,則鋰劑毒性風險可能會進一步增加。因此,在諾欣妥與鋰劑合用期間應密切監測血清鋰水平。
轉運蛋白:沙庫巴曲活性代謝產物(LBQ657)和纈沙坦是OATP1B1、OATP1B3、OAT1和OAT3的底物;纈沙坦也是一種MRP2底物。因此,在諾欣妥合用OATP1B1、OATP1B3、OAT3抑制劑(例如利福平,環孢菌素)或MRP2抑制劑(例如利托那韋)時可能增加LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開始或結束合用這類藥物時需謹慎。
5、無明顯的相互作用:
諾欣妥合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時服用左炔諾孕酮/炔雌醇復方制劑時,沒有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預計與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。
諾欣妥與二甲雙胍合用會使二甲雙胍的Cmax和AUC均下降23%。這些結果的臨床意義仍未知。因此,在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥時需評估患者的臨床狀態。
6、CYP450相互作用:
體外代謝研究表明基于CYP450的藥物相互作用可能性低,因為諾欣妥經CYP450酶途徑的代謝有限。諾欣妥對CYP450酶不具有誘導或抑制作用。
藥理毒理 :     1、藥理作用
沙庫巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑頡沙坦。沙庫巴曲纈沙坦鈉通過LBQ657(前藥沙庫巴曲的活性代謝物)抑制腦啡肽酶(中性肽鏈內切酶 NEP)。同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素II的1型受體(AT1)。通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平(例如利鈉肽),同時通過纈沙坦抑制血管緊張素II作用,在心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉可產生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷AT1受體抑制血管緊張素II作用,還可抑制血管緊張素II依賴性醛固酮釋放。
2、毒理研究
(1)遺傳毒性
沙庫巴曲纈沙坦鈉和沙庫巴曲的Ames試驗、體外染色體畸變試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。LBQ657的體外染色體畸變試驗結果為陰性。
(2)生殖毒性
大鼠給藥劑量高達150mg/kg/天[以纈沙坦和LBQ657的AUC計,分別≤1.0倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量(MRHD)]時,未見沙庫巴曲纈沙坦鈉對生育力或早期胚胎發育有明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量≥100mg/kg/天[以AUC計,≤0.72倍MRHD],妊娠兔給藥劑量≥10mg/kg/天[以纈沙坦和LBQ657 AUC計,分別為MRHD的2倍和0.03倍]時,未見胚胎-胚仔死亡率增加。根據兔給藥劑量≥10mg/kg/天時,觀察到低發生率的與母體毒性劑量相關的胚仔腦積水,認為沙庫巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長發育的作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胚仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致[參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】]。
大鼠圍產期毒性試驗中,沙庫巴曲給藥劑量高達750mg/kg/天[以AUC計,為2.2倍MRHD]和纈沙坦劑量高達600mg/kg/天[以AUC計,為0.86倍MRHD],在器官形成期,妊娠期和哺乳期可見胎仔/幼仔發育和存活的影響。
幼齡(2-4歲)食蟹猴連續2周經口給予沙庫巴曲纈沙坦鈉50mg/kg/天,評估了對腦脊液和腦組織中淀粉樣蛋白-β濃度的影響??梢娔X脊液中Aβ1-40、1-42和1-38水平升高,腦中Aβ水平未出現相應升高。在一項為期2周的健康志愿者人體研究中未見腦脊液Aβ1-40和1-42升高。食蟹猴連續39周經口給予沙庫巴曲纈沙坦鈉300mg/kg/天,未見腦中淀粉樣蛋白-β蓄積。
(3)致癌性
小鼠和大鼠給予沙庫巴曲的最高劑量分別為1200和400mg/kg/天[以mg/m2計分別約為MRHD的29倍和19倍],小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為160和200mg/kg/天[以mg/m2計分別約為MRHD的4倍和10倍],未見沙庫巴曲和纈沙坦有致畸作用
貯藏 :     25℃以下干燥處保存。
包裝 :     PVC/PVDC包裝;28片/盒。
有效期 :     24個月
批準文號 :     注冊證號H20170344
企業名稱 :     Novartis Pharma Stein AG

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